Fluidoterapia

COMPOSICIÓN Y PROPIEDADES  DE LAS DISTINTAS SOLUCIONES DISPONIBLES PARA LA TERAPÉUTICA  INTRAVENOSA

En el comercio existen muchas soluciones ya preparadas para la reposición de déficit de líquidos. Cuando el volumen plasmático se encuentra contraído como resultado de la simple pérdida de líquido y electrolitos, el defecto puede ser corregido en muchos pacientes por la simple reposición de soluciones cristaloides. Cuando las pérdidas iniciales son de naturaleza más compleja, por ejemplo en el shock hemorrágico, estas mismas soluciones también tienen la capacidad de mejorar transitoriamente la función cardiovascular. En estas condiciones, el volumen de solución cristaloidea requerida es mucho mayor que la cantidad del fluído perdido. Sin embargo, puede emplearse solución fisiológica como medida de emrgencia inicial.  Cuando el volumen plasmático es amenazado en forma crítica, el uso de soluciones coloidales es otra medida intermedia que resulta más eficaz que las soluciones cristaloides.   Así pues, en función de su distribución corporal, las soluciones intravenosas utilizadas en fluidoterapia pueden ser clasificadas en: 1) Soluciones cristaloides y  2) Soluciones coloidales. SOLUCIONES CRISTALOIDES   Las soluciones cristaloides son aquellas soluciones que contienen agua, electrolitos y/o azúcares en diferentes proporciones y que pueden ser hipotónicas, hipertónicas o isotónicas respecto al plasma 1 . Su capacidad de expander volumen va a estar relacionada con la concentración de sodio de cada solución, y es este sodio el que provoca un gradiente osmótico entre los compartimentos extravascular e intravascular. Así las soluciones cristaloides isotónicas respecto al plasma,  se van a distribuir por el fluído extracelular, presentan un alto índice de eliminación y se puede estimar que a los 60 minutos de la administración permanece sólo el 20 % del volumen infundido en el espacio intravascular. Por otro lado, la perfusión de grandes volúmenes de estas soluciones puede derivar en la aparición de edemas periféricos y edema pulmonar 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23. Por  su parte, las soluciones hipotónicas se distribuyen a través del agua corporal total. No estan incluídas entre los fluídos indicados para la resucitación del paciente crítico.Estas soluciones consisten fundamentalmente en agua isotonizada con glucosa para evitar fenómenos de lisis hemática. Sólo el 8 % del volumen perfundido permanece en la circulación, ya que la glucosa entra a formar parte del metabolismo general generándose CO2 y H2O y su actividad osmótica en el espacio extracelular dura escaso tiempo. Debido a la mínima o incluso nula presencia de sodio en estas soluciones, su administración queda prácticamnete limitada a tratamientos de alteraciones electrolíticas ( hipernatremia ), otros estados de deshidratación hipertónica y cuando sospechemos la presencia de hipoglucemia.   Soluciones cristaloides isoosmóticas   Dentro de este grupo las que se emplean habitualmente son las soluciones salina fisiológica ( ClNa 0.9 % ) y de Ringer Lactato que contienen electrolitos en concentración similar al suero sanguíneo y lactato como buffer.    Salino 0.9 % ( Suero Fisiológico )  La solución salina al 0.9 % también denominada Suero Fisiológico, es la sustancia cristaloide estándar, es levemente hipertónica respecto al líquido extracelular y  tiene un pH ácido. La relación de concentración de sodio (Na+) y de cloro (Cl ) que es 1/1 en el suero fisiológico, es favorable para el sodio respecto al cloro ( 3/2 ) en el líquido extracelular  (  Na+ > Cl  ). Contiene 9 gramos de ClNa o 154 mEq de Cl y 154 mEq de Na+ en 1 litro de H2O, con ina osmolaridad de 308 mOsm/L. La normalización del déficit de la volemia es posible con la solución salina normal , aceptando la necesidad de grandes cantidades, debido a la libre difusión entre el espacio vascular e intersticial de esta solución.después de la infusión de 1 litro de suero salino sólo un 20-30 % del líquido infundido permanecerá en el espacio vascular  después de 2 horas. Como norma general es aceptado que se necesitan administrar entre 3 y 4 veces el volumen perdido para lograr la reposición de los parámetros hemodinámicos deseados. Estas soluciones cristaloides no producen una dilución excesiva de factores de coagulación, plaquetas y proteínas, pero en déficits severos se puede producir hipoalbuminemia, con el consecuente descenso de la presión coloidosmótica capilar (pc) y la posibilidad de inducir edema. Este descenso de la pc, con su repercusión en gradiente transcapilar, atribuído a la administración excesiva de soluciones cristaloides, ha sido considerada como favorecedor de la formación de edemas. Si son perfundidas cantidades no controladas de solución de ClNa , el excedente de Cl del líquido extracelular desplaza los bicarbonatos dando una acidosis hiperclorémica. Es, por ello, una solución  indicada en la alcalosis hipoclorémica e hipocloremias en general como las causadas por shock y quemaduras extensas.También se administra para corregir los volúmenes extracelulares y provoca la retención de sal y agua en el líquido extracelular.     Ringer Lactato  La mayoría de las soluciones cristaloides son acidóticas y por tanto pueden empeorar la acidosis tisular que se presenta durante la hipoperfusión de los tejidos ante cualquier agresión. Sin embargo, la solución de Ringer Lactato contiene 45 mEq/L de cloro menos que el suero fisiológico, causando sólo hipercloremia transitoria  y menos posibilidad de causar acidosis 1 .Y por ello, es de preferencia cuando debemos administrar cantidades masivas de soluciones cristaloides. Diríamos que es una solución electrolítica “ balanceada”, en la que parte del sodio de la solución salina isotónica es reemplazada por calcio y potasio 24 . La solución de Ringer Lactato contiene por litro la siguiente proporción iónica: Na+= 130 mEq, Cl = 109 mEq, Lactato= 28 mEq, Ca2+ = 3 mEq y K+ = 4 mEq.Estas proporciones le supone una osmolaridad de 273 mOsm/L, que si se combina con glucosa al 5 % asciende a 525 mEq/L. El efecto de volumen que se consigue es muy similar al de la solución fisiológica normal . El Ringer Lactato contiene una mezcla de D-lactato y L-lactato. La forma L-lactato es la más fisiológica, siendo metabolizada por la láctico deshidrogenasa, mientras que la forma D-lactato se metaboliza por medio de la D-a-deshidrogenasa. En los seres humanos , el aclaramiento de la  D-lactato es un 30 % más lento  que el aclaramiento de la forma L-lactato. La forma D-lactato se encuentra en el plasma a una concentración usualmente menor de 0.02 mmO/L, ya que a concentraciones superiores a 3 mmO/L produciría encefalopatía. Un daño hepatocelular o una menor perfusión hepática, en combinación con un componente hipóxico disminuiría el aclaramiento de lactato y por consiguiente riesgo de daño cerebral 25 . La infusión de Ringer Lactato, contiene 28 mEq de buffer por litro de solución, que es primeramente transformado en piruvato y posteriormente en bicarbonato durante su metabolismo como parte del ciclo de Cori 26, 27  . La vida media del lactato plasmático es de más o menos 20 minutos, pudiéndose ver incrementado este tiempo a 4 ó 6 horas en pacientes con shock y a 8 horas si el paciente es poseedor de un by-pass cardiopulmonar.    Solución Salina Hipertónica  Las soluciones hipertónicas e hiperosmolares han comenzado a ser más utilizados como agentes expansores de volumen en la reanimación de pacientes en shock hemorrágico 28. Ciertos trabajos demuestran que el cloruro sódico es superior al acetato o al bicarbonato de sodio en determinadas situaciones. Por otro lado, el volumen requerido para conseguir similares efectos, es menor con salino hipertónico que si se utiliza el fisiológico normal isotónico 23 . En lo referente a la duración del efecto hemodinámico, existen distintas experiencias, desde aquellos que consideraban que mantenían el efecto durante aproximadamente 24 horas, hasta estudios más recientes que han ido limitando su duración a períodos comprendidos entre 15 minutos y 1 hora. Entre sus efectos beneficiosos, además del aumento de la tensión arterial, se produce una disminución de las resistencias vasculares sistémicas, aumento del índice cardíaco y del flujo esplénico 29, 30, 31 . El mecanismo de actuación se debe principal y fundamentalmente, al incremento de la concentración de sodio y aumento de la osmolaridad que se produce al infundir el suero hipertónico en el espacio extracelular ( compartimento vascular ). Así pues, el primer efecto de las soluciones hipertónicas sería el relleno vascular. Habría un movimiento de agua del espacio intersticial y/o intracelular  hacia el compartimento intravascular. Recientemente se ha demostrado que el paso de agua sería fundamentalmente desde los glóbulos rojos y células endoteliales ( edematizadas en el shock ) hacia el plasma, lo que mejoraría la perfusión tisular por disminución de las resistencias capilares.Una vez infundida la solución  hipertónica, el equilibrio hidrosalino entre los distintos compartimentos se produce de una forma progresiva  y el efecto osmótico también va desapareciendo de manera gradual 32 . Experimentalmente, se ha demostrado que ocurre una vasodilatación precapilar en los territorios renal, coronario y esplácnico, que parece estar relacionada con la hipertonicidad de la solución. Junto a este efecto vasodilatador sobre los territorios antes señalados, se produce una vasoconstricción refleja  en los territorios músculo-cutáneos en un intento de compensar la redistribución de los líquidos. Para que esto se produzca, es necesaria la integridad del arco reflejo vagal; cuyo punto de partida está en el pulmón, y cuyo agente estimulador encargado de poner en marcha este reflejo sería el cloruro sódico, que actuaría sobre los osmorreceptores pulmonares. El inotropismo cardíaco también parece estar relacionado con la hipertonicidad del suero 29 , pero si ésta llegase a ser muy elevada podría tener efectos depresores. Como se ha comentado anteriormente, los efectos cardiovasculares de las soluciones hiperosmóticas son usualmente transitorios. Otros efectos de la solución hipertónica son la producción de hipernatremia    (entre 155-160 mmol/L ) y de hiperosmolaridad ( 310-325 mOsm/L). Esto puede ser de suma importancia en ancianos y en pacientes con  capacidades cardíacas y/o pulmonares limitadas 1, 33 . Por ello es importante el determinar el volumen máximo de cloruro sódico que se puede administrar, ya que parece deberse a la carga sódica el efecto sobre dichos órganos. También se ha demostrado que la perfusión de suero hipertónico eleva menos la PIC ( Presión Intracraneal ). Experimentalmente, comparando el Ringer Lactato con el ClNa Hipertónico, no se ha encontrado ninguna diferencia en la admisión venosa pulmonar y agua intrapulmonar. Los efectos de la solución salina hipertónica no se limitan al simple relleno vascular, de duración limitada, o a un paso de agua hacia el espacio intravascular sino que tiene efectos más duraderos y beneficiosos sobre la perfusión esplácnica que lo hacen prometedor para la reanimación del shock. De forma general, la infusión de NaCl al 5 % es adecuada para estimular el sistema simpático en individuos sanos 34. Los niveles de renina, aldosterona, cortisol, ACTH, norepinefrina, epinefrina y vasopresina, los cuales se elevan durante el shock hemorrágico, estan reducidos después de la administración de suero hipertónico, mientras que con una infusión de cantidad similar de suero isotónico no tiene efecto sobre los niveles de estas hormonas 35. Una cuestión que ha de tenerse en cuenta, es que la rápida infusión de solución hipertónica puede precipitar una mielinolisis pontina 25, 36, 37. Al igual, que debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal, donde la excreción de sodio y cloro suelen estar afectados. La solución recomendada es al 7.5 % con una osmolaridad de 2.400 mOsm/L.  Es aconsejable monitorizar los niveles de sodio para que no sobrepasen de 160 mEq/L y que la osmolaridad sérica sea menor de 350 mOsm/L. Destacar que la frecuencia y el volumen total a administrar no estan actualmente bien establecidos 13, 1 . Para finalizar, experimentalmente se ha asociado la solución de ClNa con macromoléculas con la pretensión de aumentar la presión oncótica de la solución y así retener más tiempo el volumen administrado en el sector plasmático. En clínica humana, se asocia a hidroxietialmidón con buenos resultados 38, 39 .   Soluciones de comportamiento similar al agua   Se clasifican en glucídicas isotónicas o glucosalinas isotónicas.   Suero glucosado al 5 % Es una solución  isotónica ( entre 275-300 mOsmol/L ) de glucosa, cuya dos indicaciones principales son la rehidratación en las deshidrataciones hipertónicas ( por sudación o por falta de ingestión de líquidos )  y como agente aportador de energía. La glucosa se metaboliza en el organismo, permitiendo que el agua se distribuya a través de todos los compartimentos del organismo, diluyendo los electrolitos y disminuyendo la presión osmótica del compartimento extracelular. El desequilibrio entre las presiones osmóticas de los compartimentos extracelular e intracelular, se compensa por el paso de agua a la célula. En condiciones normales, los osmorrecptores sensibles al descenso de la presión osmótica, inhiben la secreción de hormona antidiurética y la sobrecarga de líquido se compensa por un aumento de la diuresis. El suero glucosado al 5 % proporciona,  además, un aporte calórico nada despreciable. Cada litro de solución glucosada al 5 % aporta 50 gramos de glucosa, que equivale a 200 kcal. Este aporte calórico reduce el catabolismo protéico, y actúa por otra parte como protector hepático y como material de combustible de los tejidos del organismo más necesitados ( sistema nervioso central y miocardio ). Las indicaciones principales de las soluciones isotónicas de glucosa al 5 % son la nutrición parenteral en enfermos con imposibilidad de aporte oral. Aquellos estados de deshidratación intracelular y extracelular como los que se producen en casos de vómitos, diarreas, fístulas intestinales, biliares y pancreáticas, estenosis pilórica, hemorragias, shock, sudación profusa, hiperventilación, poliurias, diabetes insípida, etc..., alteraciones del metabolismo hidrocarbonado que requieren de la administración de agua y glucosa. Entre las contraindicaciones principales tenemos aquellas situaciones que puedan conducir a un cuadro grave de intoxicación acuosa por una sobrecarga desmesurada de solución glucosada, y enfermos addisonianos en los cuales se puede provocar una crisis addisoniana por edema celular e intoxicación acuosa.   Suero glucosado al 10 %, 20 % y 40 %  Las soluciones de glucosa al 10 %, 20 % y 40 % son consideradas soluciones glucosadas hipertónicas, que al igual que la solución de glucosa isotónica, una vez metabolizadas desprenden energía y se transforma en agua. A su vez, y debido  a que moviliza sodio desde la célula al espacio extracelular y potasio en sentido opuesto, se puede considerar a la glucosa como un proveedor indirecto de potasio a la célula. La indicación más importante de las soluciones de glucosa hipertónica es el tratamiento del colapso circulatorio y de los edemas cerebral y pulmonar, porque la glucosa produciría una deshidratación celular y atraería agua hacia el espacio vascular, disminuyendo así la presión del líquido cefalorraquídeo y a nivel pulmonar. Otro efecto sería una acción protectora de la célula hepática, ya que ofrece una reserva de glucógeno al hígado y una acción tónico-cardíaca, por su efecto sobre la nutrición de la fibra miocárdica. Como aporte energético sería una de las indicaciones principales, ya que aporta suficientes calorías para reducir la cetosis y el catabolismo proteico en aquellos pacientes con imposibilidad de tomar alimentación oral.  Las contraindicaciones principales serían el coma addisoniano y la diabetes.   Soluciones glucosalinas isotónicas Las soluciones glucosalinas ( 314 mOsm/L ) son eficaces como hidratantes y para cubrir la demanda de agua y electrolitos. Cada litro de infusión de suero glucosalino aporta 35 gramos de glucosa ( 140 kcal ), 60 mEq de sodio y 60 mEq de cloro.    Soluciones de uso en situaciones especificas40  Dentro de dichas soluciones de utilización en situaciones específicas, citaremos únicamente las de uso más habitual.    Soluciones alcalinizantes Estas soluciones se utilizan en aquellas situaciones que exista o se produzca una acidosis metabólica. El bicarbonato sódico fue el primer medicamento que se utilizó como tampón. El tamponamiento de un mmol de H+ conduce a la formación de un mmol de CO2, que debe ser eliminado por la vía respiratoria. Para el uso clínico disponemos de varias presentaciones según las concentraciones a que se encuentren. Las de utilización más habitual son la solución de bicarbonato 1 Molar ( 1 M = 8.4 % ), que sería la forma preferida para la corrección de la acidosis metabólica aguda, y la solución de bicarbonato 1/6 Molar ( 1.4 % ) con osmolaridad semejante a la del plasma. La solución 1/6 Molar es la más empleada y su posología se realiza en función del déficit de bases y del peso del paciente. Otra solución isotónica correctora de la acidosis es el Lactato sódico. El lactato de sodio es transformado en bicarbonato sódico y así actuaría como tamponador, pero como esta transformación previa implica un metabolismo hepático, se contraindica su infusión en pacientes con insuficiencia hepática así como en la situación de hiperlactasemia. Su dosificación también se realiza en función del déficit de bicarbonato y del peso del paciente.    Soluciones acidificantes El cloruro amónico 1/6 Molar  es una solución isotónica (osmolaridad = 334), acidificante, de utilidad en el tratamiento de la alcalosis hipoclorémica. El ión amonio es un dador de protones que se disocia en H+ y NH3+ , y su constante de disociación es tal que en la gama de pH de la sangre el NH4+ constituye el 99 % del amoníaco total. La acción acidificante depende de la conversión de los iones amonio en urea por el hígado, con generación de protones. Por ello, las soluciones de sales de amonio están contraindicadas en la insuficiencia hepática. Además, el cloruro de amonio posee toxicidad cuando es administrado de forma rápida, y puede desencadenar bradicardia, alteraciones respiratorias y contracciones musculares.    Soluciones de reemplazamiento específico  A) Solución de reemplazamiento gástrico de Cooke y Crowlie, rica en cloro y potasio, que también contiene sodio y NH4+. Por su composición semejante a la secreción gástrica está indicada en pérdidas por vómitos, fístulas o aspiraciones gástricas.  B) Solución reemplazante intestinal de lactato de potasio de Darrow (Na+, Cl-, lactato y K+ ), que está indicada en las diarreas infantiles o expoliaciones intestinales ( fistulas, enterostomías y colostomías ). En principio ambos tipos de soluciones se dosifican restituyendo mL a mL la pérdida gástrica o intestinal, según proceda.  SOLUCIONES COLOIDALES   Las soluciones coloidales contienen partículas en suspensión de alto peso molecular que no atraviesan las membranas capilares, de forma que son capaces de aumentar la presión osmótica plasmática y retener agua en el espacio intravascular. Así pues, las soluciones coloidales incrementan la presión oncótica y la efectividad del movimiento de fluídos desde el compartimento intersticial al compartimento plasmático deficiente. Es lo que se conoce como agente expansor plasmático. Producen efectos hemodinámicos más rápidos y sostenidos que las soluciones cristaloides, precisándose menos volumen  que las soluciones cristaloides, aunque su coste es mayor. Las características que debería poseer una solución coloidal son: 1. Tener la capacidad de mantener la presión osmótica coloidal durante algunas horas. 2.-Ausencia de otras acciones farmacológicas. 3. Ausencia de efectos antigénicos, alergénicos o pirogénicos. 4. Ausencia de interferencias con la tipificación o compatibilización de la sangre. 5. Estabilidad durante períodos prolongados de almacenamiento y bajo amplias variaciones de temperatura ambiente. 6. Facilidad de esterilizacion y 7. Caracteristicas de viscosidad adecuadas para la infusión 25, 2 .  Podemos hacer una clasificación de los coloides como: 1) Soluciones coloidales naturales y 2) Soluciones coloidales artificiales  Soluciones Coloidales Naturales    Albumina La albúmina se produce en el hígado y es responsable de aproximadamente un 70-80  % de la presión oncótica del plasma 42, 43 , constituyendo un coloide efectivo. Su peso molecular oscila entre 66.300 y 66.900. La albúmina se distribuye entre los compartimentos intravascular ( 40 % ) e intersticial ( 60 %). Su síntesis es estimulada por el cortisol y hormonas tiroideas, mientras que su producción disminuye cuando aumenta la presión oncótica del plasma. La concentración sérica normal en suero es de 3.5 a 5.0 g/dL y está correlacionado con el estado nutricional del sujeto 44 . Si disminuyese la concentración de albúmina en el espacio intravascular, la albúmina del intersticio pasaría al espacio vascular a través de los canales linfáticos o bien por reflujo transcapilar. La capacidad de retener agua que tiene la albúmina viene determinada tanto por su cantidad como como por la pérdida de volumen plasmático que se haya producido. Un gramo de albúmina incrementa el volumen plasmático aproximadamente en 18 mL, y 100 mL de albúmina al 25 % incrementan el volumen plasmático una media  de más o menos  465 ± 47 mL, comparado con los 194 ± 18 mL que aumenta tras la administración de 1 L. de Ringer Lactato 16, 25 . La albúmina administrada se distribuye  completamente dentro del espacio intravascular en dos minutos y tiene  aproximadamente una vida media entre 4 y 16 horas. El 90 % de la albúmina administrada permanece en el plasma unas dos horas tras la administración, para posteriormente equilibrarse entre los espacios intra  y extravascular durante un período de tiempo entre 7 a 10 días.Un 75 % de la albúmina comienza a desaparecer del plasma en 2 días. Su catabolismo tiene lugar en el tracto digestivo, riñones y sistema fagocítico mononuclear. La albúmina humana disponible comercialmente se encuentra al 5 % y 25 % en soluciones de suero salino con acetiltrifosfanato de sodio y caprilato de sodio como estabilizadores, con un pH de 6.9 y con unas presiones oncóticas coloidales de 20 mm Hg y de 70 mm Hg respectivamente.  La albúmina es obtenida más comúnmente de plasma humano anticoagulado mediante el proceso de Cohn. En otros países, la placenta humana es utilizada como fuente para la obtención de albúmina. Las soluciones de albúmina son esterilizadas mediante pasteurización a 60 ºC durante 10 horas, lo cual es efectivo para destruir los virus de la inmunodeficiencia humana, de las hepatitis B y no-A no-B ( entre ellos el virus de la hepatitis C ) 1. Sin embargo, pueden ser portadoras de pirógenos e infecciones bacterianas por contaminación de las soluciones. Incluso la pasteurización de la solución, puede provocar una polimerización de la albúmina creando una macromolécula con capacidad antigénica y de producir, por lo tanto, una reacción alérgica.  Las soluciones de albúmina contienen citrato, por lo que pueden ligarse al calcio sérico y derivar con ello una disminución de la función ventricular izquierda e incrementar el riesgo de insuficiencia renal 45, 46. Por otra parte también  pueden causar sangrado secundario a la disminución de la agregación plaquetaria y a una mayor dilución tanto de plaquetas como de los factores de la coagulación. Sin embargo, la albúmina causa menos cambios en los tiempo de protrombina, tiempo parcial de protrombina, y tiempo de coagulación . Condiciones clínicas que pueden asociarse con disminución de la producción de albúmina en sangre incluyen malnutrición, cirrosis, cirugía, trauma, hipotiroidismo, y estados inflamatorios sistémicos como en la sepsis. Entre los posibles beneficios que puede aportar la albúmina, está su capacidad para hacer disminuir los edemas, mejorando la presión oncótica vascular y evitando asi, tanto en los pulmones como en otros órganos, la producción de edema. Estudios recientes han demostrado, que la albúmina también es capaz de barrer los radicales libres que circulan por el plasma. En la actualidad, la única indicación que privilegia esta sustancia frente a los coloides artificiales, es la hipovolemia en la mujer embarazada, por la posible reacción anafiláctica fetal a los coloides artificiales.    Fracciones Proteicas de Plasma Humano Las fracciones proteicas del plasma, al igual que la albúmina, se obtiene por fraccionamientos seriados del plasma humano. La fracción proteica debe contener al menos 83 % de albúmina y no más de un 1 % de g-globulina, el resto estará formado por a y b-globulinas. Esta solución de fracciones proteicas está disponible como solución al 5 % en suero fisiológico y estabilizado con caprilato y acetiltrifosfanato sódico. Y al igual que la albúmina,  estas soluciones son pasteurizadas a 60 ºC durante 10 horas.  Esta solución de fracciones proteicas tiene propiedades similares a la albúmina. La principal ventaja de esta solución consiste en su fácil manufacturación y la gran cantidad de proteínas aportadas. Sin embargo es más antigénica que la albúmina, ya que algunos preparados comerciales contienen concentraciones bajas de activadores de la precalicreína (fragmentos del factor de Hageman), que pueden ejercer una acción hipotensora capaz de agravar la condición por la cual se administran estas proteínas plasmáticas.  Soluciones Coloidales Artificiales   Dextranos Los dextranos son polisacáridos de origen bacteriano producidos por elLeuconostoc mesenteroides. Tiene propiedades oncóticas adecuadas pero no es capaz de transportar oxígeno 2 . Mediante hidrólisis parcial y fraccionamiento de las largas moléculas nativas, el dextrán puede ser convertido en polisacáridos de cualquier peso molecular deseado. En la actualidad disponemos de 2 formas de dextrán, dependiendo de su peso molecular medio: Uno con un peso molecular medio de 40.000 daltons (dextrano 40 o Rheomacrodex) y el otro con peso molecular medio de 70.000 daltons( dextrano 70 o Macrodex) . La eliminación de los dextranos se realiza fundamentalmente por vía renal. La filtración glomerular de dextrano es dependiente del tamaño molecular. De este modo, podemos estimar que a las 6 horas de la administración del dextrano-40, alrededor del 60 % se ha eliminado por vía renal, frente a un 30 % de excreción del dextrano-70. A las 24 horas se habrá eliminado el 70 % del dextrano-40 y el 40 % del dextrano-70. Otra vía de eliminación es la digestiva por medio de las secreciones intestinales y pancreáticas ( 10 20 % de los dextranos ). Por último, una mínima parte es almacenada a nivel del hígado, bazo y riñones para ser degradada completamente a CO2 y H2O bajo la acción de una enzima específica, la dextrano 1-6 glucosidasa. Las soluciones de dextrano utilizadas en clínica son hiperoncóticas y promueven tras su infusión una expansión de volumen del espacio intravascular por medio de la afluencia del líquido intersticial al vascular.Puesto que el volumen intravascular aumenta con mayor proporción que lo que corresponde a la cantidad de líquido infundido, los dextranos pueden considerarse como expansores plasmáticos. Los dextranos también poseen una actividad antitrombótica por su acción sobre la hemostasia primaria ( disminuyen la agregación plaquetaria ) y sobre los factores de la coagulación ( facilitan la lisis del trombo ). Estas acciones aparecen a las 4-6 horas de su administración y perduran durante unas 24 horas. Las infusiones concentradas de dextrano de bajo peso molecular, por atravesar rápidamente el filtrado glomerular, pueden incrementar la viscosidad de la orina y conducir a una insuficiencia renal por obstrucción del túbulo. La tubulopatía inducida por el dextrano es reversible si se rehidrata al sujeto. Otro de los posibles efectos indeseables de los dextranos sería la aparición de reacciones anafilácticas debidas a las IgG e IgM que pueden tener los dextranos. Algunos autores recomiendan la prevención de estas reacciones con una inyección previa, unos 15 mL, de  dextrano de muy bajo peso molecular, que saturaría los sitios de fijación de las inmunoglobulinas, sin  desencadenar una reacción inmunológica. No obstante,  la incidencia de reacciones por hipersensibilidad ha disminuído en parte, porque las técnicas de preparación de las soluciones han sido mejoradas. Los dextranos también pueden alterar la función del del sistema del retículo endotelial y disminuir su respuesta inmune. Cuando un paciente sea tratado con dextranos se debe tener en cuenta que estos alteran el resultado de la glucemia medida.Y pueden alterar el grupaje de sangre, ya que su unión a los hematíes modifica sus propiedades dando falsas agregaciones en la determinación del grupo sanguíneo.  Hidroxietil-almidón ( HEA ) El hetaalmidón es un almidón sintético, que se prepara a partir de amilopectina mediante la introducción de grupos hidroxietil éter en sus residuos de glucosa. El propósito de esta modificación es retardar la degradación del polímero por medio de las alfa-amilasas plasmáticas 2 . Dependiendo del grado de hidroxietilación y del peso molecular de las cadenas ramificadas de amilopectina será la duración de su efecto volémico, su metabolismo plasmático y la velocidad de eliminación renal 47 . El hetaalmidón tiene un peso molecular promedio de 450.000, con límites entre 10.000 y 1.000.000. Las moléculas con peso molecular más bajo se excretan fácilmente por orina y, con el preparado habitual, alrededor del 40 % de la dosis es  excretada en 24 horas 48 . Las moléculas de peso molecular mayor son metabolizadas más lentamente; sólo alrededor del 1 % de la dosis persiste al cabo de dos semanas 2 . Otra vía de eliminación del HEA es el tracto gastrointestinal y el sistema fagocítico mononuclear. Está disponible para su uso clínico en soluciones al 6 % ( 60 gr/L ) en solución salina isotónica al 0.9 %. Esta preparación es muy semejante a la del dextrán, y como él se emplea por sus propiedades oncóticas, pero se considera que el hetaalmidón es menos antigénico. La solución al 6 % tiene una presión oncótica de 30 mm Hg. La expansión aguda de volumen producida por el HEA es equivalente a la producida por la albúmina al 5 %, pero con una vida media sérica más prolongada, manteniendo un 50 % del efecto osmótico a las 24 horas 49. Los efectos adversos del HEA son similares a los de otros coloides e incluyen las reacciónes alérgicas ( aunque son menos frecuentes como indicamos anteriormente),  precipitación de fallo cardíaco congestivo y fallo renal. Los niveles de amilasa sérica se duplican o trilplican con respecto a los valores normales durante la infusión de hetaalmidón, efecto que puede persistir  durante 5 días. La hiperamilasemia es una respuesta normal para degradar el hetaalmidón y no indica pancreatitis. Por ello, cuando se desea seguir la evolución de una pancreatitis y en la que estamos utilizando hetaalmidón como expansor, se aconseja la determinación de la lipasa sérica. La  administración de grandes volúmenes de HEA puede producir un incremento en los tiempos de protrombina, tromboplastina activada y tiempo de hemorragia.El hetaalmidón ejerce un pronunciado efecto sobre el factor VIII de la coagulación, específicamente sobre el VIII-C y VIII-Ag. Por lo que en pacientes con Enfermedad de Von Willebrand se debe tener precaución con la administración de estos coloides pues pueden verse incrementados los riesgos de hemorragia 50, 51 . Por último, señalar que debido a que el hetaalmidón no es una proteína, se puede producir una disminución dilucional en las concentraciones de proteínas séricas. Debido a que para calcular la presión oncótica coloide utilizamos la concentración de proteínas, la presión oncótica debe medirse y no calcularse cuando se usa hetaalmidón como expansor del plasma.Y que la hidrólisis de la amilopectina produce liberación de glucosa incrementando los niveles de glucemia. Presentación: La solucíón de hetaalmidón (HESPAN) se prepara al 6 % en solución de cloruro de sodio al 0.9,en unidades de 500 mL.   Pentaalmidón El pentaalmidón es un preparado con formulación semejante al hetaalmidón, pero con un peso molecular de 280.000 daltons y un número molecular medio de 120.000 daltons, por lo que también puede ser llamado hetaalmidón de bajo peso molecular. Se comercializa en solución al 10 %. El 90 % del producto es aclarado en unas  24 horas y prácticamente se hace indetectable a los 3 días. Su efecto expansor de volumen viene a durar unas 12 horas. Debido a su elevada presión oncótica, alrededor de 40 mm Hg, produce una de expansión de volumen superior a la que pudieran producir la albúmina al 5 % o el hetaalmidón al 6 % 52 . Provoca un aumento de volumen de hasta 1.5 veces el volumen infundido. El pentaalmidón es más rápidamente degradado por la amilasa debido a la menor cantidad de hidroxietil sustituciones que posee. Las vías de degradación y metabolización son semejantes a las implicadas en la metabolización del hetaalmidón. Este producto actualmente no es aconsejado para utilizarlo como fluído de resucitación, únicamente es aprovechable en la leucoferesis 53 . Entre sus posibles efectos adversos, se incluyen defectos de la coagulación secundarios a la hemodilución similares a los visto con el hetaalmidón, pero generalmente menos importantes.   Derivados de la gelatina Las soluciones de gelatina se emplearon por primera vez durante la 1ª Guerra Mundial, debido a su elevada viscosidad y bajo punto de congelación, y se han ido transformando hasta llegar a las gelatinas actuales 1 . Las gelatinas son polipéptidos obtenidos por desintegración del colágeno, y podemos distinguir 3 grupos: 1) Oxipoligelatinas, 2) Gelatinas fluídas modificadas y 3) Gelatinas modificadas con puentes de urea ( estas dos últimas, las gelatinas fluídas y las modificadas conpuentes de urea, se obtienen de colágeno bovino ). La de utilización más frecuente es la modificada con puentes de urea, comúnmente conocida como Hemocé, que consiste en una solución de polipéptidos al 3.5 % obtenida después de de un proceso de disociación térmica y posterior polimerización reticular mediantes puentes de urea. Posee un peso molecular aproximado de 35.000 y una distribución entre 10.000 y 100.000. Estos polipéptidos están formados por 18 aminoácidos que suponen un aporte de nitrógeno de 6.3 gr/l de la solución al 3.5 %.Estas soluciones poseen un alto contenido en calcio ( 6 mmol/L) y en potasio ( 5 mmol/L), igualmente resulta ligeramente hiperoncótica 48. Su eliminación es esencialmente renal. A las 4 horas de la administración  los niveles séricos de gelatina modificada son ligeramente superiores al 40 % de la cantidad infundida.Transcurridas 12 horas, la cantidad que permanece aún en el espacio vascular es del 27 % y a las 48 horas se ha eliminada prácticamente toda. Esta capacidad de poder eliminarse tan fácilmente es lo que permite la utilización de elevadas cantidades de este coloide. El efecto volumétrico se encuentra entre el 65 y el 70 % del volumen total administrado, disminuyendo progresivamente durante las 4 horas siguientes 54 . Tiene una capacidad de retener agua en torno a 14 y 39 mL/g. A fin de obtener una reposición adecuada del volumen intravascular deben administrarse cantidades superiores a l déficit plasmático en un 30 %. Así pues, las características principales de este tipo de coloide son eliminación rápida , pero de efecto leve y corto. El efecto tóxico más significante de las gelatinas modificadas es su capacidad de producir reacción anafiláctica ( superior a la de los dextranos ). Los preparados de gelatina estimulan la liberación de mediadores de reacciones alérgicas como son la histamina, la SRL-A y las prostaglandinas. El grado de hipotensión que puede acompañar a este tipo de reacciones se deben a la histamina principalmente. La incidencia de reacciones alérgicas con las gelatinas fluídas modificadas son menores que con las que poseen los puentes de urea. Las gelatinas también pueden producir disminución de los niveles de fibronectina sérica, aunque su significado clínico no es muy claro. Los productos de gelatina nunca se han asociado con fallos renales, no interfieren con las determinaciones del grupo sanguíneo y no producen alteraciones de la hemostasia 1 . SOLUCIONES TRANSPORTADORAS DE OXIGENO  El tratamiento óptimo de los estados de shock es motivo de controversia, y las transfusiones deben ser idealmente guiadas por el cálculo de extracción de oxígeno, consumo y déficit 55 . Aunque la pérdida de hematíes conduce a una respuesta hematopoyética, ésta es habitualmente lenta e inadecuada a la situación. Numerosas técnicas se han desarrollado para disminuir la necesidad de transfusión de derivados sanguíneos. El desarrollo de un sustituto efectivo de los glóbulos rojos es un logro terapéutico atractivo. Sus funciones más importantes son: Transportar O2 y CO2 eficazmente y mantener la dinámica circulatoria. Desde el punto de vista logístico, debe ser fácilmente utilizable, estable a los cambios de temperatura y universalmente compatible. Además debe tolerar un tiempo aceptable de almacenamiento, una persistencia intravascular satisfactoria y ser eficaz a aire ambiente. En cuanto a la seguridad tisular, debe estar libre de efectos secundarios que puedan producir disfunción orgánica. Finalmente, no debe tener riesgo de transmitir enfermedades como la hepatitis o el SIDA. Los sustitutos de los hematíes, están tan sólo diseñados para efectuar el transporte de gases, por lo tanto, es incorrecto denominarlos "sangre artificial" ; el término apropiado sería "transportadores de oxígeno" . Hay dos tipos de fluídos artificiales capaces de transportar O2: moléculas orgánicas sintéticas y moléculas derivadas de la hemoglobina. El primer tipo lo constituyen las emulsiones perfluoroquímicas y el segundo las soluciones de hemoglobina. Son los productos que han sido evaluados más ampliamente 56, 57 . Aunque los perfluorocarbonos tienen aspectos intrigantes, es improbable que sean útiles como sustitutos de los glóbulos rojos. La principal limitación es la inadecuada cantidad de oxígeno que pueden transportar.  Soluciones de Hemoglobina La posibilidad de empleo de las soluciones de hemoglobina como sustitutos de los hematíes, se basa en varias características destacables de la hemoglobina: 1. La capacidad de unión con O2, 1 gr de hemoglobina puede unirse químicamente a 1,3 ml de O2. 2. La molécula de hemoglobina tiene capacidad de saturarse completamente de O2 a presión de oxígeno ambiental. 3. El O2 es descargado de la hemoglobina en el capilar a presión de O2 de 40 mmHg. Esta descarga permite a la molécula de O2 pasar de la hemoglobina a la mitocondria intracelular sin producir hipoxia intersticial. Los primeros usos de la hemoglobina como transportador de oxígeno se remontan al año 1868 en que un hemolizado de eritrocitos se inyectó por primera vez, lo que fue seguido de CID y un SDRA. Amberson et al , en 1949 realizó el primer ensayo con éxito de empleo de la hemoglobina en humanos. Aproximadamente 20 años después Rabiner et al , trataron 20 pacientes de shock hemorrágico con hemoglobina libre de estroma obteniendo una notoria mejoría. Savitsky et al , estudiaron los efectos de inyecciones de solución de hemoglobina conteniendo un 1,2 % de estroma lipídico residual, en 8 voluntarios sanos, con pocos efectos secundarios.  Según Savitsky, la administración de soluciones de hemoglobina en el shock hemorrágico, podría incrementar la vasoconstricción asociada al shock aumentando la afectación renal ; riesgo que podría ser aceptado en extremas circunstacncias 58 . Las características de un sustituto de los hematíes basado en la hemoglobina serían: 1. Capacidad de transporte de O2 equivalente a la hemoglobina natural. 2. Atóxico y no antigénico. 3. Buenas propiedades reológicas. 4. Larga vida media intravascular. 5. Larga capacidad de almacenamiento. 6. Bajo o moderado coste. 7. termoestable y listo para usar. 8. Sin riesgo de enfermedades transmisibles. Cinco grupos de hemoglobina estan disponibles actualmente: 1. Hemoglobina  "cross-linked" . 2. Hemoglobina "cross-linked" y polimerizada. 3. Hemoglobinas conjugadas con macromoléculas. 4. Hemoglobina liposomal. 5. Hemoglobina recombinante 59 Junto a estos 5 grupos, se han intentado sintetizar hemes modificados capaces de transportar O2, sin el riesgo de las hemoglobinas naturales libres, pero aún no están disponibles para estudios clínicos 60. Hasta la fecha ningún producto útil está disponible. Los problemas de seguridad, no de eficacia, documentada en muchos estudios en animales ( ratones, ratas, conejos, perros, ovejas, babuinos ...) 61, 62, 63, 64 , han retrasado sus aplicaciones clínicas. Las limitaciones estriban en consideraciones oncóticas que limitan la concentración de hemoglobina libre de estroma ( SHF ) a 6-8 gr/dl, la mitad de lo normal. A causa de las pérdidas de fosfatos orgánicos moduladores de la P50, tales como 2, 3 DPG, la P50 del SFH está normalmente entre 12 y 14 mmHg 65 . Finalmente la vida media del SHF es demasiado corta , pues oscila entre 2 y 6 horas. La polimerización es un medio de corregir estas limitaciones e incluso incrementar algo más la afinidad por el O2, aunque la P50 de la poly.SHF-P es comparable a la de la sangre de banco, 18-20 mmHg. La SHF polimerizada y piridoxilada, superados los estudios de seguridad y eficacia, esta aprobada para los ensayos con humanos. Los primeros estudios clínicos se realizaron a partir de 1993 por Gould, Hughes, Shoemaker y Przybelski, entre otros, en voluntarios sanos. actualmente se estan realizando estudios clínicos con diaspirin cross-linked hemoglobin ( DCLHB TM, Baxter Healthcare Corporation ) en departamentos de emergencias, quirófanos y UCIs. aún no se pueden extraer conclusiones de sus efectos a grandes dosis, en lo que se refiere a la potencial formación de productos tóxicos de oxidación, la nefrotoxicidad y el catabolismo de estas hemoglobinas modificadas lo que podría conducir a una posible saturación  del SRE y disminución de las defensas 59 . Diaspirin "cross-linked" hemoglobina en un modelo de shock hemorrágico en ratas, funciona tan bien como la sangre restaurando la perfusión periférica, pero tiene un sostenido efecto presor66 . En ratas normovolémicas incrementa el flujo sanguíneo a la víscera, un efecto parcialmente mediado, aparentemente, por los receptores alfa-adrenérgicos 67. Quedan cuestiones todavía sin responder de los efectos de las hemoglobinas libres de estroma en los tejidos traumatizados ( especialmente el cerebro ), sobre la coagulación y el sistema inmune. En el aspecto positivo, la hemoglobina libre de estroma podría mejorar la transferencia de O2 del plasma a la mitocondria 68.  Perfluorocarbonos Los perfuoroquímicos son derivados de los hidrocarbonos, con fluor sustituído por hidrógeno. Tienen una alta solubilidad para el oxígeno comparada con la sangre y el agua. El O2 está disuelto no unido, como en el caso de la hemoglobina. Más significativamente, la alta solubilidad existe sólo para los perfuoroquímicos puros que no se mezclan con el plasma.  Después del experimento clásico de Clark y Gollan 69 que fueron los primeros en documentar la aplicación biológica de la alta solubilidad del O2 en los perfluorocarbonos ( PFC ),  numerosos investigadores comenzaron a producir emulsiones de PFC inyectables i.v. biocompatibles a escala de laboratorio. The Green Cross Corporation desarrolló una emulsión clínica, Fluosol®, que fue ampliamente estudiada por más de una década. Fluosol-DA ( Alphatherapeutic Corp., Los Angeles. CA ) es la preparación más común. es un perfuoroquímico emulsionado con un detergente no iónico para mantener la estabilidad. Este proceso baja la concentración de perfluoroquímico. Aún así, altas concentraciones no son bien toleradas. Este agente es capaz de liberar cantidades de O2 a los tejidos cuando los pacientes respiran O2 al 100 %, lo que incrementa la capacidad transportadora de O2 de la emulsión. Hay que reconocer el hecho de que, debido a la estrecha relación entre contenido de O2 y presión parcial de O2 ( pO2 ), el fluosol no transporta grandes cantidades de oxígeno, y que su contenido de O2 es relativamente bajo. Sin embargo, a pesar de esta relación de pO2/ contenido de O2, las emulsiones de PFC pueden liberar una gran proporción del O2 transportado al pasar la sangre por los tejidos y ésto puede contribuir con un significativo porcentaje al consumo total de O2 ( VO2 ) 70. El fluosol se introdujo por primera vez en la clínica en Japón como transportador de O2 sustitutivo de la sangre y más tarde en US. Los estudios se realizaron en sangrantes “ testigos de Jehová ” que rehusan las transfusiones sanguíneas por motivos religiosos 71, 72 . A pesar del optimismo de los estudios iniciales 73 , la US Food and Drug Administration rechazó eventualmente el uso del fluosol por falta de eficacia en los resultados clínicos, pero la seguridad y capacidad de los PFC para liberar O2 no se cuestionó 74. Estudios posteriores no documentaron una significativa mejora de la oxigenación tisular usando Fluosol-DA comparado con la simple expansión de volumen 75. Otros problemas se relacionaron con su corta vida media ( 24 horas ) y la limitación de volumen. La mayoría de las tempranas reacciones hemodinámicas se relacionaban con los agentes emulsionantes.  Modificaciones posteriores de la fórmula han resuelto la mayoría de las toxicidades. La FDA, en cambio, sí lo aprobó en 1989 como transportador de O2 asociado durante la angioplastia coronaria percutánea ( PTCA ) en pacientes de alto riesgo 76, 77 . Numerosos investigadores han encontrado que el fluosol puede reducir la extensión del miocardio dañado a consecuencia de la isquemia miocárdica inducida 78, 79 , que explican por el incremento de la pO2 del miocardio isquémico 80, y algunos lo atribuyen a sus efectos sobre los neutrófilos 81. En 1990, comenzaron a realizarse ensayos en US usando fluosol asociado a la terapia trombolítica, pero sus resultados no han sido concluyentes 82. Otras emulsiones basadas en 14 % weight / volumen  (w/v) normal perfluorodecalin ( PFD ) se han producido comercialmente con aplicaciones clínicas. Emulsión No. II en China, de composición similar al fluosol 83 . En Rusia, el Ftorosan 84 , una emulsión consistente en 15,2 % w/v de PFD y 7,6 % w/v de perfluoromethylcyclohexylpiperidine ( PFMCP ), que ha sido modificado posteriormente combinando fracciones purificadas de Proxanol, 14 % PFD y 6 % PFMCP y denominado Perftoran que no activa al complemento, un problema común de la primera generación de PFC basada en Proxanol de Pluronics como emulsionante 85. La segunda generación de emulsiones está representada por el Perflubrón  ( perfluoroctylbromide. PFOB ) elaborado por Alliance Pharmaceutical Corp. of San Diego, California, USA. Esta emulsión es aplicable para imagen y transporte de O2, ya que es radiopaca y puede detectarse con la TAC. Estos productos que contienen el 60 % de w/v perflubrón ( Imagent® ) o el 90 % ( Oxygentä ) para transporte de O2, que se está usando en quirófanos asociados con técnicas de transfusiones sanguíneas autólogas para evitar las reacciones posttransfusionales. La cuestión que permanece sin respuesta es ¿ cuánta pérdida de sangre se puede tolerar usando PFC ?. En 1994 Faithfull, utilizando un modelo computorizado, diseñado para valorar el efecto de varias situaciones de pérdidas sanguíneas y de disminución de la hemoglobina; dedujo que se pueden tolerar, antes de necesitar transfusión de sangre, con una dosis de 1,5 ml/kg de Oxygent, sorpredentes grandes pédidas sanguíneas, con una concomitante disminución de la hemoglobina de más de 4 gr/dl, antes de que la PvO2 disminuya por debajo del nivel previo a la administración, con una FiO2 de 1. Estudios con perros sugieren que la administración prehospitalaria de pequeñas cantidades de emulsión perfluoroquímica pueden ser beneficiosas para restaurar las funciones metabólicas de los tejidos y pueden lograr una mayor estabilidad del paciente a su llegada a Urgencias 86 . Estudios clínicos de los efectos de una emulsión de perflubrón, AF 0104, sobre la tensión de O2 venoso mixto en pacientes quirúrgicos anestesiados, registra cambios valorables en la tensión de oxígeno venoso mixto durante la hemodilución normovolémica aguda intraoperatoria 87 . Otras aplicaciones incluyen la combinación de Oxygent con agentes trombolíticos en el IAM por sus efectos de incremento de la pO2 en el miocardio isquémico y asociado a la PTCA88 , como se comprobó con el fluosol.